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  • 癌症之王“饿肚子”时,神经细胞竟然送来“外卖”?

    本文来自微信民众号:药明康德(ID:WuXiAppTecChina),编辑:药明康德团队,原文标题:《癌症之王“饿肚子”的时刻,送来“外卖”的居然是神经细胞?》,题图来自:视觉中国

    胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)是一切实体瘤中,致死率最高的癌症范例之一,这也让它得到了“癌症之王”的称呼。胰腺癌致死率高的缘由有许多,个中一个缘由是胰腺癌细胞能够增进肿瘤四周构成致密的基质构造,让它们障碍药物的渗入。

    然则,这类肿瘤的生长同时会榨取四周的血管,致使血流供应的营养物质的缺失,个中包含一种叫丝氨酸(serine)的氨基酸是蛋白合成的主要质料,有了它肿瘤细胞才继承增殖。那末,胰腺癌细胞是怎样处理“饿肚子”的问题呢?

    本日宣布在顶尖科学杂志《细胞》上的一项研讨发明,“饿肚子”的胰腺癌细胞会吸收神经细胞的轴突向肿瘤内部生长,而且,这些轴突会分泌丝氨酸,为“饿肚子”的胰腺癌细胞送来“外卖”,恢复它们的生长。

    癌症之王“饿肚子”时,神经细胞竟然送来“外卖”?插图

    许多胰腺癌患者的一个罕见病症是神经痛,严峻的神经痛让他们以至须要手术来减缓痛苦悲伤。以往的研讨也显现,大多数胰腺导管腺癌受到外周神经的安排,而且神经安排与患者的预后不良相干。这意味着神经安排大概起到支撑肿瘤生长的作用。

    胰腺癌的另一个主要特性是很强的“找食”才能,在营养缺少的情况下,癌细胞能够转变本身的代谢通路,应用自噬作用(消化细胞本身的细胞器和蛋白),以及基质成纤维细胞和巨噬细胞开释的代谢物满足本身的代谢需求。而神经细胞能够分泌氨基酸作为神经递质,包含甘氨酸(glycine)和丝氨酸。


    这让神经元成为向肿瘤运送营养的抱负通道。因为安排肿瘤的轴突虽然处于营养缺少的肿瘤微环境中,然则伸出轴突的神经元细胞体却位于血管四周营养雄厚的环境中,能够经由历程轴突向肿瘤递送营养。那末,“饿肚子”的肿瘤细胞是怎样吸收神经安排肿瘤,送来“外卖”的呢?

    癌症之王“饿肚子”时,神经细胞竟然送来“外卖”?插图1

    ▲这项研讨的图片择要(图片泉源:参考资料[2])

    研讨人员发明,胰腺癌细胞在缺少丝氨酸的情况下,会转变mRNA转译生成蛋白的历程。mRNA是指点蛋白合成的信使,细胞中的核糖体经由历程浏览它们照顾密码子(codons),应用与密码子对应的氨基酸合成多肽链。

    与丝氨酸对应的有6个密码子,而在丝氨酸缺少的情况下,胰腺癌细胞会下降个中两个密码子(TCC和TCT)的转译程度。这让胰腺癌细胞能够下降一些须要丝氨酸的蛋白的合成,然则同时保证别的应激蛋白的生产,个中包含神经生长因子(NGF)NGF的一个特点是编码它的mRNA中TCC和TCT密码子很少。

    NGF的一个主要功用就是增进神经生长,胰腺癌细胞经由历程分泌NGF,能够增进神经向肿瘤深处生长,为细胞带来必须的丝氨酸。

    “我们的研讨进一步证明了胰腺癌惊人的代谢顺应性,这是它们云云致命的主要缘由之一。“研讨的通信作者,纽约大学朗格尼医学中心(NYU Langone Health)的Alec Kimmelman博士说,“应用神经将血流中取得的营养转送到营养缺少的胰腺癌肿瘤微环境中是一种令人惊叹的顺应性反应,它大概带来滋扰这一历程的治疗要领。”

    癌症之王“饿肚子”时,神经细胞竟然送来“外卖”?插图2

    ▲Alec Kimmelman博士(图片泉源:纽约大学朗格尼医学中心官网)

    在这篇论文中,研讨人员也已在探究潜伏疗法方面做出了勤奋。他们发明用不含丝氨酸的食品豢养照顾胰腺癌肿瘤的小鼠能够将肿瘤的生长速率下降50%。为了阻断轴突生长进入肿瘤,研讨人员使用了一款已取得FDA同意的抗癌药物,它就是拜耳(Bayer)公司和Loxo Oncology联合开发的“不限癌种”疗法Vitrakvi(larotrectinib)。Vitrakvi是一款靶向抑止NGF的受体Trk活性的精准疗法,经由历程抑止NGF的信号传导,它能够抑止神经向肿瘤内部生长。

    这款新药与不含丝氨酸的饮食联用,能够将小鼠中肿瘤生长的速率再下降50%。这一效果也表明神经的生长确切能够支撑胰腺癌细胞在缺少丝氨酸的环境中生长。

    “40%的胰腺癌患者照顾的肿瘤没法生成丝氨酸,因为Trk抑止剂已取得FDA同意治疗某些癌症,它们大概与低丝氨酸饮食联用,为接收过手术治疗的患者供应好处。”这项研讨的第一作者,Kimmelman实验室的博士后Robert Banh博士说,“我们须要举行临床试验来确认这一战略可否下降肿瘤复发。”

    注:本文旨在引见医药康健研讨,不是治疗计划引荐。如需取得治疗计划指点,请前去正规病院救治。

    参考资料:

    [1] Nerves Keep Pancreatic Cancer Cells from Starving. Retrieved November 2, 2020, from https://www.prnewswire.com/news-releases/nerves-keep-pancreatic-cancer-cells-from-starving-301164938.html

    [2] Banh et al, (2020). Neurons Release Serine to Support mRNA Translation in Pancreatic Cancer. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.016.

    本文来自微信民众号:药明康德(ID:WuXiAppTecChina),编辑:药明康德团队

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