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  • 万万没想到,毒品也能成为抗抑郁“神药”

    本文来自微信民众号:环球科学(ID:huanqiukexue),作者:罗丁豪,编辑:吴非,原文标题:《从致命毒品,到抗烦闷“神药” :氯胺酮值得我们信托吗? 》,题图来自:视觉中国

    对熟习氯胺酮的人来讲,它是手术台上常常运用镇痛剂(比方盐酸氯胺酮打针液)的身分,也是名为“K粉”的成瘾性毒品。但是,美国食品药品监视管理局(FDA)却在客岁3月同意了一款名为“Spravato”(主要身分为艾氯胺酮,即右旋氯胺酮)的鼻腔喷雾,作为烦闷症的治疗计划之一——这是几十年以来,FDA第一次同意新的烦闷症药物。本年8月,FDA又为运用Spravato治疗自尽性主意和行动开了绿灯。

    这类发明还不到60年的化学物资,是怎样从致幻毒品,一跃成为烦闷症“神药”的呢?如今的氯胺酮疗法,又是不是真正值得患者的信托呢?

    “K粉”的宿世此生

    1962年,卡尔文·李·斯蒂文斯(Calvin Lee Stevens)在韦恩州立大学的实验室里初次合成出了代号为“CI-581”的化合物。当时,斯蒂文斯仅将其作为一种潜伏的镇痛剂对待。在小鼠等动物模子上测试了这类化合物的止痛效果后,斯蒂文斯等人对初见成效的CI-581举行了临床实验。实验选定了20名来自密歇根州立牢狱的犯人,效果表明,仅1~2毫克/公斤体重的CI-581,就可以够发生很好的麻醉效果。因为CI-581能在麻醉犯人的同时,还能让他们发生“与感官割离”的觉得,多米诺的老婆托尼(Toni)为这类化合物起了一个名字——“解离性镇痛剂”。这类化合物如今被称为“氯胺酮”。

    在上世纪60年代,开发氯胺酮和其他镇痛剂的效果之一是为战场上的兵士们供应紧要医疗。1955年11月越南战争迸发,在战场上对伤兵举行手术须要用到只管没有短时候副作用的镇痛剂,而氯胺酮恰好满足这一点。很快,越来越多的美国伤兵用上了氯胺酮,而在美国本地病院的病房里,氯胺酮也行将成为常客:1970年,FDA同意了氯胺酮的通例运用,后者一举成为美国在很长一段时候内最常常运用的医用镇痛剂。

    但是,在70年代的美国反文明活动(anti-cultural movement)中,氯胺酮却遭到了滥用。彼时美国陌头吸毒的青年,有很大的一部分会挑选氯胺酮。今后,氯胺酮成为了一种众多环球的毒品。这类物资常常被混入MDMA(俗称“摇头丸”)中;在一些地区的舞厅中,跳完舞的年轻人也常常吸食氯胺酮,以引诱出一种大汗淋漓以后的解离体验(post-clubbing experience)

    对氯胺酮的滥用致使了严峻的效果。一方面,过量吸食氯胺酮具有致死风险。2005~2015年,单是英格兰和威尔士就有快要100人死于氯胺酮过量。


    另一方面,历久运用氯胺酮也会带来诸多潜伏的灾难性影响。比方,一篇宣布于《成瘾》的综述指出,动物实验表明氯胺酮能引发药物依靠;临床实验也申明肯定剂量的氯胺酮能使人觉得愉悦,有很强的成瘾性。历久运用氯胺酮还会对神经体系形成毁伤。1989年,华盛顿大学医学院的约翰·奥尔尼(John Olney)发明历久接收氯胺酮的大鼠脑内会涌现不可逆的毁伤。奥尔尼的效果宣布在《科学》上,这些毁伤也随之被称为“奥尔尼毁伤”(Olney’s lesions)。接下来几十年的动物实验表明,不论是在斑马鱼照样猕猴体内,氯胺酮都邑致使神经发育和修复中的问题。历久运用氯胺酮,对人体的潜伏伤害则包含泌尿体系、肾脏、心脏和大脑毁伤。

    万万没想到,毒品也能成为抗抑郁“神药”插图

    左:氯胺酮抑止了斑马鱼神经元和其树突和轴突的平常发育。(上图为控制组)。泉源:FDA

    右:氯胺酮引诱了猕猴额叶II、III层神经元的殒命。红圈内为细胞核凝聚,黄圈内为细胞核碎片化,二者均为细胞康健状况极差、殒命的标志。(上:控制组,下:氯胺酮组)。泉源:Slikker et al., 2007, Toxicol. Sci.

    出于这些康健要挟,列国对氯胺酮举行了严厉控制。比方,FDA在上世纪90年代将其列为三级管控药物。但少有人预见到的是,在实验室中,氯胺酮却从新焕发了生机,以至成为了治疗烦闷症的新愿望。

    意料之外的烦闷症药物

    90年代末,耶鲁大学的约翰·克丽丝特尔(John Krystal)和同事丹尼斯·查尼(Dennis Charney)在实验中为7名烦闷症患者离别打针了0.5毫克/公斤体重剂量(低于前文提到的镇痛剂量)的氯胺酮和安慰剂。作为一种镇痛剂,氯胺酮起效非常快,药效平常在2~3小时内就会消失。但在4小时后,连续有患者示意本身觉得“好多了”。第二天,险些一切接收了氯胺酮打针的患者都以为本身的烦闷症病症有了很大的改良,而安慰剂组的烦闷症患者则没有太大转变。克丽丝特尔和查尼对这些患者举行了两周的追踪观察,发明仅仅一剂氯胺酮就可以对烦闷症病症发生较长时候的减缓作用。这项研讨宣布在《生物神经病学》上。

    在此之前,治疗烦闷症的主要药物是挑选性5-羟色胺再摄取抑止剂(selective serotonin-reuptake inhibitor,简称SSRI)。如今群众所熟知的百忧解(氟西汀)、左洛复(舍曲林)、兰释(氟伏沙明)等药物,都属于SSRI。这些药物针对的是大脑中的5-羟色胺(5-HT,也常称为血清素)体系。许多过往研讨表明,大脑中5-羟色胺水平与心情调控有关。因而,一度流行的“单胺假说”(Monoamine Hypothesis)以为,大脑中5-羟色胺浓度的低下,会致使心情调治才削弱,因而是烦闷症的罪魁祸首。而SSRI进入大脑后,能调高突触间隙内的5-羟色胺水平,从而改良烦闷病症。

    万万没想到,毒品也能成为抗抑郁“神药”插图1

    左:位于脑干的中缝核向全脑开释5-羟色胺。泉源:Fvasconcellos,Wikimedia Commons。翻译制图:罗丁豪

    右:5-羟色胺突触,SSRI会抑止5羟色胺转运蛋白的运作,从而上调突触间隙内5-羟色胺的水平。泉源:Lundbeck Institute Campus。翻译制图:罗丁豪

    确切,以单胺假说为基本的SSRI药物让一些烦闷症病人的病症获得减缓。但是,这个理论有两个庞大的破绽:第一,SSRI只能减缓少数患者的病症;第二,SSRI一般须要数周,以至数月才减轻烦闷病症。这些不言而喻的问题,使单胺假说在学界愈发站不住脚。进入21世纪,许多科学家都摒弃了单胺假说。这类“一个递质对应一种心情”的假定,如今已过期。

    但仅是不是订单胺假说和SSRI的作用,并不能为环球快要3亿名烦闷症患者带来新的愿望——烦闷症范畴亟需一个牢靠的理论以指点病理研讨和后续治疗。荣幸的是,跟着克丽丝塔尔等人对氯胺酮的研讨,我们对烦闷症的相识终究在几十年的停滞后,有了新的希望。

    从神经环路提及

    在情绪调治的神经环路机制中,与决议计划有关的前额皮质(prefrontal cortex,简称PFC)主要经由过程大脑中最广泛的神经递质,谷氨酸,“理性地”抑止与情绪有关的边沿地区(limbic area)。而一旦PFC对边沿地区的抑止涌现异常,情绪就大概太过引发,从而引诱焦炙、烦闷等精力问题。

    万万没想到,毒品也能成为抗抑郁“神药”插图2

    从PFC(约在蓝圈内)到边沿地区(约在红圈内)的环路,也许能解答烦闷症的谜团。原图泉源:Patrick J. Lynch,Wikimedia Commons。制图:罗丁豪

    在人类大脑中,谷氨酸的主要受体有两种:AMPA受体和NMDA受体。近期研讨表明,小剂量的氯胺酮能让AMPA受体通报高兴信号,让神经元活泼起来。这类活泼一旦到达肯定水平,就可以以神经可塑性的情势,久长进步这个环路的强度。俄勒冈康健与科学大学(Oregon Health & Science University)的神经科学家比塔·莫哈达姆(Bita Moghaddam)示意,小剂量氯胺酮发挥作用的缘由,极大概就是给PFC到边沿地区的通路打了一剂“高兴剂”,加强了PFC对边沿体系的抑止作用——烦闷症患者从而重获对本身心情的掌控。

    这类看法与此前动物研讨得出的结论大多符合。在一篇宣布于《药物学与毒理学年鉴》的综述中,马里兰大学医学院(University of Maryland School of Medicine)的斯考特·汤普森(Scott Thompson)等人指出,在作为烦闷症模子的小鼠中,PFC到边沿体系的衔接涌现了萎缩,这也伴跟着通报嘉奖信号的大脑环路的虚弱。而小剂量氯胺酮能从新“叫醒”神经可塑性,让烦闷小鼠对嘉奖更敏感。

    2018年,浙江大学医学院的胡海岚团队发明,小剂量氯胺酮还能经由过程其他门路减轻烦闷症病症。NMDA受体是除AMPA受体外,谷氨酸的另一种主要受体。其最主要的功用之一,是许可神经元举行频次极高的簇状放电(bursting)。胡海岚团队在同时宣布于《天然》的两篇论文中指出,氯胺酮能经由过程抑止NMDA受体,抑止外侧缰核(Lateral Habenula)神经元的簇状放电。而外侧缰核神经元的活泼水平与恐惊、慌张、焦炙等心情挂钩,因而应用氯胺酮操控外侧缰核神经元,削减其簇状放电,就可以直接减轻烦闷病症。

    万万没想到,毒品也能成为抗抑郁“神药”插图3

    外侧缰核中的单细胞纪录:比拟于对比(ACSF,蓝色),加入了氯胺酮后(Ketamine,黑色)的外侧缰核神经元失去了高频次簇状放电的才。泉源:Cui et al., 2018, Nature

    从实验证据中,科学家们逐步相识到氯胺酮敏捷减缓烦闷病症的机制。虽然如今为止,人们对这一机制的明白仍存有一些尚待解开的谜团,但凭着已有的学问,科学家们已能入手下手设想响应的药物。

    “神药”的将来

    烦闷症是极为庞杂的精力疾病,因而,烦闷症药物的开发也不大概一帆风顺。跟着FDA同意运用艾氯胺酮喷雾治疗烦闷症和自尽性主意,氯胺酮入手下手面对更多的质疑声。作为自百忧解上市30多年以来第一种烦闷症新药,氯胺酮为许多烦闷症患者带来了愿望;同时,将氯胺酮归入烦闷症治疗计划则意味着大规模运用,但许多研讨人员仍对此抱有疑虑。

    FDA咨询委员会成员斯蒂文·麦塞尔(Steven Meisel)就是后者中的一员。麦塞尔指出,这类派对药物(party-drug)“很脏”,“其让人发生星散性体验(dissociative experience)的副作用,关于许多烦闷症患者来讲,大概不是一个好消息”。

    哥伦比亚大学医学中心(Columbia University Center of Medicine)的精力科主任杰弗瑞·利伯曼(Jeffrey Lieberman)则示意,太过揄扬氯胺酮这类“征象级药物”而疏忽其副作用(比方解离性体验、尿道病变、药物依靠等),只会形成患者不必要的丧失。

    依据STAT的一项观察,在美国,诸如此类的“江湖诊所”触目皆是,水平良莠不齐。他们发明,大部分诊地点治疗价钱、患者挑选、治疗剂量、治疗频次等等方面,都没有遵照美国神经病学会(American Psychiatry Association)宣布的治疗发起。除此之外,只管FDA同意的艾氯胺酮喷雾Spravato极大概会比直接打针氯胺酮要平安,但如今,一次Spravato治疗的价钱在545到800多美圆不等,且其运用遭到FDA的严厉调控,因而许多烦闷症患者照样会在“江湖诊所”接收氯胺酮治疗。

    因为这些缘由,近来几年,以“打针氯胺酮治疗多种疑难杂症”为宣扬亮点,强调宣扬氯胺酮疗效的“江湖诊所”正在疾速增添,在短时候内标准化氯胺酮治疗计划难上加难。同时,许多企业和实验室正展开临床实验,以测试用氯胺酮治疗除了烦闷和自尽动机之外的精力问题的牢靠性。比方前文提到的克丽丝特尔和查尼,就方才完毕了一次针对PTSD的大型临床实验(共有快要200名被试),正在整顿和剖析效果。

    考虑到罹患烦闷症的人口数量庞大,但氯胺酮的副作用多且控制缺失,将氯胺酮誉为烦闷症“神药”的说法让人深感抵牾。利伯曼说,氯胺酮“不是须要被颠覆的伪科学”,只是“须要被严厉管控的药物”。在看见“一小时治疗烦闷症”神话的同时,我们也相对不能无视氯胺酮的诸多问题。

    “神药”的将来,还需战战兢兢。

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