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  • 能展望你行动的“通灵”细胞,究竟是什么鬼?

    本文来自民众号:神经实际(ID:neureality),作者:Alison Abbott,原文标题:《在动物心中:大脑内涵状况发作了什么?》,题图来自影戏《思想特工队》

    2018年,詹妮弗·李(Jennifer Li)和德瑞·罗伯森(Drew Robson)曾剖析过来自一项斑马鱼大脑试验的数据,当两人在高达万亿字节量级的试验数据中苦苦探讨时,他们发明了一小群“通灵”的细胞。

    这两位神经科学家设计绘制斑马鱼幼体寻食历程的脑活动图谱,并观察神经元间的交换怎样变化。这是他们在哈佛大学自身设立的手艺平台的初次正式试验。这一平台使他们得以观察到斑马鱼幼体脑内的每一个细胞,只管幼鱼们还没一根睫毛长。它们在一个直径35毫米的水碟里自在游动,寻觅着它们的细小猎物。

    在科学家们体量庞大的数据里,出现了一小群可以展望幼鱼何时会捕获并吞咽食品的神经元。这个中的一些以至在幼鱼将视线集合在猎物身上的几秒前就被激活。

    但这里有件怪事:当科学家们更深切地剖析数据,他们意想到这些“通灵”细胞的活泼时长非常的长——并不是像大多数神经元那样只活泼几秒钟,而是好几分钟。事实上,这险些是幼体全部捕食历程的时长。

    李示意:“这也太诡异了,一点都说不通。”

    李和罗伯森查阅文献后逐步意想到,这些细胞的活泼历程设定了一个团体的“大脑状况”——一种可以指导幼体对面前猎物集合精力的、非常耐久的脑活动。这对同伴还相识到,在过去的几年里,其他的科学家已用多种要领,在差别物种身上找到了类似的内涵脑状况,这些内涵状况以至可以在没有外界环境变化的情况下改变动物的行为。

    这些科学家中的一部份,比方李和罗伯森,是在探讨自身纪录的全脑活动数据时不测发明这个效果的。其他人则是预先假定编码大脑内涵状况的神经元肯定存在,然后勤奋在离散的、研讨得较透辟的脑区寻觅这类细胞。比方,2020年终,在帕萨迪纳加州理工学院的神经生物学家大卫·安德森(David Anderson)等人,发明了一种由一小群神经元收集编码的大脑内涵状况,它会为果蝇介入求偶或斗殴行为做预备。

    力图明白大脑的编码言语的神经科学家们,一般研讨大脑的细胞收集怎样处置惩罚觉得信息并做出回响反应,包含行为和措辞。但他们并没能探讨这两者关联中的重点——那些将表现动物情绪和欲望的特征隐蔽起来的脑活动,这些活动数目浩瀚,可以协助大脑校准动物行为。丈量编码内涵脑状况的特定细胞收集的活动,以至在短短几年前照样不可完成的使命。

    大批新手艺的出现改变了这一点。这些要领协助科学家们以亘古未有的邃密度,追踪大脑的电信号,以毫秒级的时候尺度量化动物的天然行为,并在这些试验所产出的大批数据里寻觅活动特征。这些特征多是大脑所能发作的无数内涵状况的特定信号。那末,如今的应战就是明白这些状况的寄义了。

    能展望你行动的“通灵”细胞,究竟是什么鬼?插图

    三群神经元离别掌握着斑马鱼幼体:原地不动(左),探讨(中),在不动和探讨之间切换(右)。J.C.Marques et al., Nature.

    一部份神经科学家们应用这些手艺,斗胆勇敢地探讨了一类影响深远的内涵脑状况:情绪。另一部份则将手艺用于探讨效果,以及包含饥渴在内的生存动力。关于有些状况信号,连研讨它的科学家以至都找不出辞汇来形貌。

    关于内涵脑状况的研讨潮水蒸蒸日上,其效果以至有潜伏的医用代价。“心理疾病本质上就是内涵状况被打乱了,我们须要相识如许的内涵状况。”约书亚·戈登 (Joshua Gordon)如是说,他在马里兰州贝赛斯达市的美国国度心理健康研讨所(US National Institute of Mental Health)担负所长。

    一、心灵的框架

    每一个动物的头脑里,都随时被来自自身眼、耳、鼻或是皮肤等觉得器官的外界信息轰炸着。这些信息最初都邑经由觉得皮层的处置惩罚。以后的处置惩罚步骤就很神奇了,信息会经由好几种内涵脑状况的过滤,这些状况意味着动物时时刻刻的心境和欲望的变化。

    终究,活动皮层发作与此状况对应的行为——比方弹走那只让你发痒的苍蝇,或是走向香美的食品。内涵状况也可以不依赖觉得输入和行为输出,完整来自脑内活动:比方做白日梦,或是在脑内追念你一整天所阅历的事宜。

    过去几年里对内涵脑状况的看法,改变着研讨大脑收集的神经科学家们对动物行为的看法。“我们曾把动物视作一种对刺激发作回响反应的机械,但如今我们入手下手意想到,真正风趣的东西实在都是在脑内发作的,它们改变着觉得输入的处置惩罚体式格局——从而改变动物输出的行为。”纽约冷泉港试验室(Cold Spring Harbor Laboratory)的神经科学家安妮·丘奇兰德(Anne Churchland)这么说。

    安德森曾将全身心投入于研讨这个风趣的中心桥梁的要领。六年前,他决议竖立一个理论框架来研讨表现情绪的内涵状况。某些心理学家以为,由于动物没法用人类言语表达情绪,我们就没法研讨它们的情绪。安德森对如许的看法觉得厌倦。和他在加州理工的同事罗菲·阿道福斯(Ralph Adolphs)一同,安德森提出并宣布了一个假说,形貌了与内涵脑状况相干的神经环路所需具有的特征。

    他们以为最主要的是,大脑内涵状况要比激发它的刺激延续更久。那末,这个状况背地的神经环路必有的一个症结特征就是延续性,安德森说道。“假如你在山里徒步时碰见一条蛇,你会吓得跳起来。非常钟事后,你大脑内关于恐惊的内涵状况还在活泼,效果你在路上看到一根木棒就又跳了起来。”

    内涵状况的其他特征还包含泛化性,也就是差别的刺激大概触发同一个状况;另有扩展性,意味着差别刺激激发的状况大概有差别的强度。这篇文章的影响很是深远。李说,在她和罗伯森尝试明白他们的“通灵细胞”时,这篇文章“赋予了我们启示”。

    能展望你行动的“通灵”细胞,究竟是什么鬼?插图1

    在华盛顿西雅图的艾伦研讨所,科研人员正在用神经像素探针(Neuropixels probe)同时纪录几百个神经元的活动。

    艾伦研讨所(Allen Institute)

    安德森和阿道福斯的文章宣布于2014年,恰是大批神经科技入手下手让很多主要试验变得可行的时刻。当时,同时纪录数目浩瀚的单个细胞活动已成实际。自此以后,这类手艺获得了惊人的革新和拓展,让科学家们可以剖析之前基本没法获得的活动数据。

    这些手艺中最顶尖的是神经像素探针(Neuropixels probe),它统共只要10毫米长,却可以直接同时纪录差别脑区的上百个神经元的活动。除此以外,迥殊的成像手艺可以展示大脑内上万个细胞的活泼地区。比方钙离子成像,基因工程革新的动物可以在它们的细胞里表达一种可以检测钙离子的份子——当钙离子在神经元发放时大批流入其内,这类份子就会发出荧光。

    新的自动行为监测手艺可以录制动物在好几个小时里的自在活动,然后以毫秒的精度剖析视频里的每一个行为元素。再将这些元素与纪录的神经元活动在时序上相婚配,将时时刻刻的脑活动和特定行为对应起来。

    神经科学家们应用大批的机械进修、人工智能和新数学东西,来剖析应用这些手艺的试验所发作的,十亿字节或是万亿字节的数据,然后试图找出能代表内涵脑状况的神经活动特征。

    二、预备好行为

    在安德森第一个关于内涵状况的研讨里,他决议从试验室之前对果蝇的进击性研讨入手,单是果蝇的小头脑内就有约莫十万个神经元。在很多物种里,雌性出现时,雄性之间会入手下手互相进击——这是一类已获得普遍证明的行为,安德森称之为“特洛伊的海伦效应”(Helen of Troy effect),自创了古希腊神话里海伦的求婚者挑起了战役的典故。

    果蝇也不破例:间接的证据示意,当雄性打仗到了雌性后,它们会进入一种对雌性唱歌求偶,又同时和其他雄果蝇斗殴的状况,这个状况会延续好几分钟之久。“关于果蝇短暂的终身来讲,那然则相称长的一段时候啊。”安德森说。

    他决议寻觅与这个耐久求偶和斗殴的行为相干的神经环路。求偶和斗殴行为已知是由P1神经元激发的,它们被发明在一个掌握社交行为的脑区里。这些神经元发放的速率很快,以至于它们的活动自身不足以坚持一个内涵状况。应用成像手艺以及自动的行为剖析,安德森的研讨小组在另一个脑区发明了一群在P1神经元发放后才活泼的细胞。

    大多数此类“跟随者细胞”的活动开关得很快,然则一群叫做pCd的神经元能延续发放好几分钟。当研讨者在这些细胞里嵌入一个光敏蛋白,然后应用激光将这些细胞封闭,效果,P1细胞活动所引发的行为不再具有延续性。当他们绕过P1直接激活这群细胞时,什么都没发作:这些pCd细胞依赖于P1细胞作为导火索,一旦被“点燃”,它们就坚持发放,延续时候长过最初的激发信号。安德森说,假如肯定要让他给这类状况定名,那末他会称它为“预备实行社交行为的状况”。

    他的团队还在小鼠身上做了类似的试验,小鼠具有更庞杂的大脑,有约莫一亿个神经元。研讨员们鄙人丘脑发明了一群迥殊的细胞,它们就像pCd细胞一样,由一个内涵动力驱动并延续活泼着——此次的内涵动力是恐惊。

    当研讨员将一只大鼠安排在试验小鼠四周几秒,小鼠会在几分钟里一向表现出防备行为,紧贴着墙壁,这群细胞就在这段时候里一向延续发放。当研讨员用一样的光照方法将这群细胞激活或是抑止,紧贴墙壁的行为就可以响应地出现或消逝,以至在大鼠不在的情况下也是云云。

    能展望你行动的“通灵”细胞,究竟是什么鬼?插图2

    只管在做使命,这只小鼠大部份的脑活动照样集合于掌握它的髯毛摆动上。

    C.Stringer et al., Science.

    神经科学家们如今正在各个脑区探讨有延续性活动的细胞群。在瑞士巴塞尔的弗里德里希·米歇尔生物医学研讨所(Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research)的安德瑞斯·卢西(Andreas Lüthi),和巴塞尔大学(University of Basel)的珍·格伦德曼(Jan Gründemann),在小鼠身上应用钙离子成像,研讨调控一系列情绪和行为的杏仁核。

    这个团队发明了两种差别的神经元群体,它们具有延续的发放性,但它们的活动体式格局在两种特定的行为间切换时是相反的,也就是探讨环境的行为和展露防备的行为(比方原地僵住)

    格伦德曼以为,杏仁核细胞不太大概零丁事情,坚持探讨或是防备状况肯定得靠全脑的细胞配合协作。“我置信在庞大的全脑收集里,杏仁核只是一个小节点。”他这么说。

    三、故事的全貌

    当很多研讨者在特定的脑区寻觅有耐久活动的细胞时,2019年9月搬到德国马克思·普朗克生物掌握研讨所(Max Planck Institute for Biological Cybernetics)一同组建了试验室的李和罗伯森,险些是有时发明耐久活泼的神经元的。

    他们的斑马鱼幼体比果蝇要简朴一些,只要约莫八万个脑细胞。由于这些小鱼是通明的,所以它们险些一切神经元的活动都可以用钙离子成像观察。

    他们提出了一个能同时追踪自在游动的斑马鱼幼体的行为和神经活动的要领。他们设置的荧光显微镜能跟着幼鱼来挪动它的成像平台,如许就可以将幼鱼坚持在一个牢固的视野里,然后在幼鱼挪动时捕获其神经元的每一个荧光信号。这个手艺体系也会拍摄幼鱼的行为视频——90分钟内能产出4.5万亿字节的数据——从而让研讨者将每秒的行为和神经活动配对。

    幼鱼或许看起来没有小鼠以至果蝇一样雄厚的内部生活,然则它们终身至少有一个严重的行为决议计划,也就是挑选在本地捕食照样到不熟悉的水域寻觅新的食品。当李和罗伯森观察鱼幼体做这个挑选时,他们发明了三群神经元:一群在它们本地捕食时延续发放,一群在它们探讨新环境时延续发放,第三群在它们在前两个状况之间切换时霎时发放。

    使人惊奇的是,这些过几分钟就会自动切换的状况好像不会受饥饿感影响——“就像我们自身就寝与苏醒状况之间的自动切换一样,只不过它们的发作在一个很短的时候尺度上。”罗伯森说道。

    研讨更庞杂的生物的神经科学家们并不能一次性同时观察全脑的活动,但他们也成功地找到了编码内涵脑状况的一些线索,它们的收集遍及全部大脑。在富有手艺应战性的小鼠试验里,他们用钙离子成像同时纪录了上千个神经元的活动,用单个神经像素电极(可在脑内同时插进去多个该电极)同时纪录了上百个神经元。

    在一篇宣布于2019年的文章里,加州斯坦福大学的神经科学家卡尔·得瑟洛斯(Karl Deisseroth)和他的团队用神经像素探针,在口渴的小鼠从一个小水管里舔水的同时,在34个皮层及下皮层脑区里纪录了两万四千个神经元的活动。他们成功地在与舔水行为相干的信号里,挑选出了有关口渴脑状况的信号。他们发明这些发射脑状况信号的神经元活动遍及了全部大脑——并不是只存在于口渴细胞集合散布的下丘脑。

    应用这些普遍的纪录手艺,神经科学家们意想到,在动物实行一个使命的背地有太多的活动——而且并不是一切活动都是第一眼就可以看出它的相干性的。2019年几篇里程碑式的论文里,伦敦大学学院的肯尼斯·哈里斯(Kenneth Harris)率领的试验团队和澈池兰试验室指出,当一只小鼠在做一个使命时,它全部大脑的神经元都在发放,只管这个中很大一部份的活动都和这个使命没有任何关联。

    一些神经元活动反而与动物不安的行为相干。但是靠近三分之二的使命以外的活动,都与任何行为或回响反应无关。“这个中或许有和内涵脑状况相干的活动。”哈里斯说道。

    四、劳碌的大脑

    很多神经科学家示意,单是全脑纪录试验所发作的庞大数据量,就已成为了这个范畴最大的瓶颈。不过他们已在挑选数据的手艺上取得了提高。经常使用的要领之一就是用一种叫做“隐马尔可夫模子”(the hidden Markov model, HMM)的要领,来展望体系在特定时候里切换差别状况的几率。

    新泽西普林斯顿大学的马拉·莫西(Mala Murthy)和她的同事应用HMM,探讨在雄果蝇向雌果蝇求爱时,影响它们挑选差别求偶歌曲背地的大脑的隐秘。雄果蝇时时刻刻都要挑选,是唱不连贯的脉冲波,照样较长的哼唱。这个挑选很大一部份(但不是全权地)取决于雌果蝇回应它们的体式格局。莫西的团队也发明了三种影响雄性歌曲挑选的内涵脑状况, 他们将这三种果蝇的性格称为“闭关”“寻求”和“无所谓”。

    不管每一个科学家挑选的形式生物有多庞杂,不管是虫、鱼、果蝇或是老鼠,大脑作为一个团体是怎样调控内涵状况的,“才是我们一切人都入手下手思索的问题”,麻省理工学院的斯提夫·福拉威(Steve Flavell)这么说到。2013年,斯提夫等人发明,就连只要302个神经元的线虫(Caenorhabditis elegans worm)的大脑,都有可以驱动特定行为的内涵脑状况的属性,包含两类延续发放的神经元,它们掌握线虫是在四周徜徉照样有目的地游动。从那以后,他的团队找出了编码这两个状况以及在两者之间切换的全部神经环路。

    除了探讨基本生物学问题,研讨者们也着眼于明白特定状况在脑内表现的机理在医疗应用上的潜伏好处。比方,在研讨啮齿类动物的痛觉机理的典范试验里,研讨者们依赖于观察大鼠将爪子从滚烫的盘子上移开的历程。“谁人挪动的霎时反应的是痛觉里自我庇护的那一部份,而非痛觉感知自身”,麻省波士顿儿童医院的神经学家克利佛德·伍弗(Clifford Woolf)如是说。

    他以为基于如许的试验效果竖立的痛觉模子很糟,由于那和真正的痛觉仍有一步之遥。他已发起了一个研讨项目,致力于直接读取大脑痛觉感知的内涵状况信号——这应当比守候动物作出回响反应,能供应更详细、时候精度更高的数据。他说:“我对我们正处在一个少少见的、改变科学要领的时段而倍感乐观。”

    在这个新范畴里,连基本问题都可以研讨了,李说道,“只管云云,在这一阶段,我们依旧还在试图明白我们研讨的问题究竟是什么。”

    参考文献

    1. Marques, J. C., Li, M., Schaak, D., Robson, D. N. & Li, J. M. Nature 577, 239–243 (2020).

    2. Jung, Y. et al. Neuron 105, 322–333 (2020).

    3. Anderson, D. J. & Adolphs, R. Cell 157, 187–200 (2014).

    4. Jun, J. J. et al. Nature 551, 232–236 (2017).

    5. Kennedy, A., Kunwar, P. S., Li, L., Wagenaar, D. & Anderson, D. J. Preprint at bioRxiv 

    https://doi.org/10.1101/805317 (2020).

    6. Gründemann, J. et al. Science 364, eaav8736 (2019).

    7. Allen, W. E. et al. Science 364, eaav3932 (2019).

    8. Stringer, C. et al. Science 364, eaav7893 (2019).

    9. Musall, S., Kaufman, M. T., Juavinett, A. L., Gluf, S. & Churchland, A. K. Nature Neurosci. 22, 1677–1686 (2019).

    10. Calhoun, A. J., Pillow, J. W. & Murthy, M. Nature Neurosci. 22, 2040–2049 (2019).

    11. Flavell, S. W. et al. Cell 154, 1023–1035 (2013).

    12. Cermak, N. et al. eLife 9, e57093 (2020).

    泉源:

    https://www.nature.com/articles/d41586-020-02337-x?utm_source=other&utm_medium=other&utm_content=external&utm_campaign=JRCN_USG_JG02_CN_Stork

    本文来自民众号:神经实际(ID:neureality),作者:Alison Abbott

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